JACS 南方科大李闯创课题组报道复杂甾体类天然产物Cyclocitrinol的首例不对称全合成
导读
近日，南方科技大学化学系李闯创教授课题组在美国化学会志（J. Am. Chem. Soc）上发表高水平文章，报道了他们对于复杂甾体类天然产物Cyclocitrinol的首例不对称全合成。作者以自己课题组发展的type II型的分子内[5+2]环加成反应为关键步骤构建了目标分子中极具挑战性的双环[4.4.1]桥环骨架，以总共18步的线性步骤完成了Cyclocitrinol的首例不对称全合成，文章链接DOI: 10.1021/jacs.8b02629。
由于类固醇的生物重要性和结构多样性，其在有机合成和药物发现中具有重要作用。如图1所示，Isocyclocitrinol (1)是于2003年由Crews等人从海绵来源的青霉菌桔中分离得到的一种结构新颖的不寻常的C25类固醇。而该家族另一个分子Cyclocitrinol（3）的结构已经从原始错误的结构（2）得到了修正。迄今为止，已经分离出了至少25种不同的Cyclocitrinols，其中一些表现出了令人感兴趣的生物活性，如目标分子Cyclocitrinol（3）可以在10 μM浓度时诱导GPR12转染的CHO细胞中产生cAMP(环磷酸腺苷)，而化合物1显示出某些抗菌活性。但是，这些化合物相对稀缺的天然来源阻碍了对其更系统的生物活性评价。从结构上看，Cyclocitrinol（3）包含空间紧凑的7/7/6/5四环骨架与独特的双环[4.4.1]桥环A / B环系（以红色标记显示），特别是Cyclocitrinol在C1- C10位具有桥头双键（anti-Bredt烯烃），无疑增加了环张力，该分子还具有八个手性中心，其中包括两个季碳中心，因此，对Cyclocitrinol的全合成极具挑战性。
图 1 目标分子Cyclocitrinol的结构
极具挑战性的化学结构与潜在的药理学特性相结合，Cyclocitrinol引起了化学家们浓厚的兴趣（包括6篇科研论文和8本博士论文）。 但到目前为止，还没有对于Cyclocitrinol家族中任何一个分子的全合成报道。
李闯创课题组在其前期type II型的分子内[5+2]环加成反应方法学研究的基础上，对目标分子Cyclocitrinol进行了全合成研究，其逆合成分析如图2所示，目标分子3可以由化合物5发生亲核加成得到，5可以由化合物6发生AB环的衍生化以及氧化去甲酰化得到，这样逆推至前体化合物7, 7发生关键的type II型的分子内[5+2]环加成反应就能得到6。而7可以由化合物8发生Achmatowicz重排反应得到，这样逆推至简单化合物9, 10和11。
图 2 逆合成分析
具体合成路线如图3所示，首先是对四环骨架6的合成。从商业可得的手性纯原料11出发，先将酮羰基转化成烯醇硅醚接着氧化得到不饱和酮化合物12，再在吡啶、TMSN3（三甲基叠氮硅烷）和碘的作用下在不饱和酮的α-位引入碘，这几步都可以做到十五克以上规模的合成，且产率良好。碘代物13和锡试剂9发生Stille偶联，以83%的收率得到化合物14。14在NaBH4和NiCl2条件下立体专一性地还原双键得到15，溴代物10锂卤交换后对15中的酮羰基亲核进攻，得到化合物8，这几步产率良好，且都可以实现克级规模的制备。化合物8先在TBAF（四丁基氟化铵）条件下脱去TIPS（三异丙基硅基）硅保护基，接着在NBS参与下发生Achmatowicz重排，得到化合物16，16在醋酸酐、TMP（2,2,6,6-四甲基哌啶）和DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）条件下对一级羟基和半缩醛羟基进行乙酰基保护得到关键中间体7, 7在TMP作碱，乙腈作溶剂条件下封管加热，能以4步68%的总收率得到四环骨架化合物6，四步只需要一次柱层析纯化，且可以克级规模制备，并且只得到单一的异构体，非常高效，化合物6的结构和立体化学也由单晶予以确证。值得一提的是，分子中的取代基对关键的[5+2]环加成反应有着显著的影响，当选用化合物7a作为环加成前体时，同样条件下得到的主产物立体构型并不是所需要的。
图 3 关键中间体6的合成
顺利得到关键的四环中间体6以后，接着就是对其衍生化以完成目标分子。从化合物6出发，作者最初想先打开氧桥，但尝试了许多条件都不能成功，考虑到可能是C2-位羰基和C8-位三级羟基的影响，调整策略则是首先还原酮羰基，随后在Barton脱氧的条件下去氧，以3步41%的收率得到化合物17，17在氯化亚砜和吡啶以及2,4,6-三甲基吡啶参与下，将8-位羟基消除得到双键，以51%的收率得到18。这时候，再在锂和乙胺条件下选择性切断碳氧键，打开氧桥得到化合物19，这一步中还同时将C-22位的缩醛还原成了一级羟基，并且脱去了一级羟基的乙酰基保护，非常的高效。接着将化合物19中两个一级羟基氧化为醛基，再对A环上的二级羟基TES（三乙基硅基）保护，叔丁醇钾、氧气条件下将B环上的醛基氧化去甲酰化转化为酮羰基，最后区域选择性地对五元环外的酮羰基亲核进攻，引入侧链，同时一锅法脱去TES保护基，就以84%的收率得到了目标分子Cyclocitrinol，其核磁数据和旋光数据都和分离文献一致，这就毫无疑义地确定了合成结果。
图 4 目标分子Cyclocitrinol的不对称全合成
总结：南方科技大学李闯创教授课题组在JACS上报道了他们对于复杂甾体类天然产物Cyclocitrinol的首例不对称全合成。作者以自己课题组发展的type II型的分子内[5+2]环加成反应为关键步骤构建了目标分子中极具挑战性的双环[4.4.1]桥环骨架，以总共18步的线性步骤完成了Cyclocitrinol的首例不对称全合成，整个合成过程非常简洁高效，很多步都可以合在一起纯化，很多步也都可以实现克级甚至十克级规模的制备，这对于该家族其它化合物的全合成以及系统性地研究其生物活性都具有非常重要的意义。
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